<tbody id="83skv"></tbody>
<rp id="83skv"></rp>

<span id="83skv"><pre id="83skv"></pre></span>
    <tbody id="83skv"><noscript id="83skv"><dl id="83skv"></dl></noscript></tbody>
  1. <rp id="83skv"></rp>
  2. <rp id="83skv"><object id="83skv"><input id="83skv"></input></object></rp>

    當前位置:首頁(yè)  院系

    生研院方東實(shí)驗室在Nucleic Acids Research雜志發(fā)文揭示FUS通過(guò)讀取組蛋白H3K36me3來(lái)調節選擇性多聚腺苷酸化的調控機制

    發(fā)布時(shí)間:2024-03-21來(lái)源:生命科學(xué)研究院中文網(wǎng)作者:11

    在真核生物的基因表達過(guò)程中,新生RNA的成熟通常與轉錄同步進(jìn)行,發(fā)生在富含核小體的染色質(zhì)環(huán)境中。這一過(guò)程中,選擇性多聚腺苷酸化(Alternative Polyadenylation,APA)[1]是產(chǎn)生多種具有不同3'非翻譯區(3'UTR)的轉錄本亞型的關(guān)鍵機制。在人類(lèi)基因中,超過(guò)60%的基因出現了APA引起的可變UTR,通過(guò)改變轉錄本中的順式作用元件,包括蛋白質(zhì)結合位點(diǎn)和調控RNA的結合位點(diǎn),從而影響mRNA的穩定性、細胞內RNA的降解、蛋白質(zhì)的多樣性及其翻譯效率。APA的失調在癌癥、神經(jīng)退行性疾病等多種人類(lèi)疾病中均有報道[2],凸顯了對其調控機制深入研究的重要性。

    組蛋白的翻譯后修飾(Post-translational modifications, PTMs)通過(guò)改變染色質(zhì)結構,參與RNA加工的多個(gè)階段,進(jìn)而精細調控基因表達。染色質(zhì)結構和組蛋白修飾,如H3K36me3,已被證實(shí)在調節APA中發(fā)揮重要作用。然而,H3K36me3介導的APA調控的具體分子機制仍有待進(jìn)一步闡明,揭示這些分子機制對于理解染色質(zhì)RNA互作調控網(wǎng)絡(luò )至關(guān)重要。

    2024年3月19日,浙江大學(xué)生命科學(xué)研究院方東課題組在Nucleic Acids Research雜志上在線(xiàn)發(fā)表了題為“FUS reads histone H3K36me3 to regulate alternative polyadenylation”的研究論文,揭示了FUS蛋白通過(guò)H3K36me3在染色質(zhì)上的招募機制。研究發(fā)現,當FUS蛋白發(fā)生突變時(shí),它與染色質(zhì)的結合減弱,而與RNA的結合顯著(zhù)增強(圖1)。這種改變導致了全基因組范圍內終止密碼子遠端的多聚腺苷酸化位點(diǎn)選擇性增加,進(jìn)而觸發(fā)了線(xiàn)粒體活性的異常提升。這一發(fā)現為理解FUS在基因表達調控中的作用提供了新的視角,并對相關(guān)疾病的發(fā)病機制提出了新的解釋。

    1 H3K36me3在A(yíng)PA選擇中招募FUS功能的模型

    為了研究H3K36me3如何調節聚腺苷化,研究者首先篩選出FUS為識別H3K36me3并具有mRNA結合能力的蛋白質(zhì)。H3K36me3的缺失會(huì )導致FUS染色質(zhì)上解離,進(jìn)而增強了FUS與mRNA的相互作用。為了精確測定poly(A)長(cháng)度及位點(diǎn),研究者設計了一個(gè)發(fā)卡結構的連接引物,與mRNA的poly(A)對后的引物與RNA之間即使只有一個(gè)核酸移位,也不會(huì )發(fā)生引物與RNA的連接,從而能夠精確測定poly(A)的長(cháng)度及其發(fā)生位點(diǎn),該方法命名為Bowl-seq。利用Bowl-seq,研究者發(fā)現當FUS結合H3K36me3的失調會(huì )最終導致聚腺苷酸化位點(diǎn)選擇性的改變,傾向于選擇終止密碼子遠端的位點(diǎn)。

    進(jìn)一步的機制研究發(fā)現,FUS與H3K36me3之間的結合依賴(lài)于ZNF結構域的脯氨酸殘基。已知FUS蛋白的突變與肌萎縮側索硬化癥(Amyotrophic Lateral Sclerosis, ALS)的發(fā)病機制密切相關(guān)[3],并且研究者注意到部分ALS患者中發(fā)現的FUS脯氨酸突變位于其識別H3K36me3的關(guān)鍵位點(diǎn)。脯氨酸殘基的突變導致FUS對H3K36me3的識別缺失,引發(fā)小鼠胚胎干細胞線(xiàn)粒體的過(guò)度激活和高度分化。

    總之,研究成果揭示了FUS作為一種關(guān)鍵的H3K36me3解讀蛋白,對細胞內選擇性聚腺苷化(APA)過(guò)程的調節作用。這些發(fā)現為理解FUS蛋白突變在肌萎縮側索硬化癥(ALS)中的作用機制提供了新的線(xiàn)索。

    方東課題組賈、樊浩楠、宛心怡為共同第一作者。方東研究員為通訊作者。該研究得到了浙江大學(xué)生命科學(xué)研究院黃俊教授的大力支持,獲得了國家重點(diǎn)研發(fā)計劃、國家自然科學(xué)基金、浙江省自然科學(xué)基金等項目的資助。

     

    參考文獻

    1.Tian, B. and Manley, J.L. (2017) Alternative polyadenylation of mRNA precursors. Nat Rev Mol Cell Biol, 18, 18-30.

    2.Mitschka, S. and Mayr, C. (2022) Context-specific regulation and function of mRNA alternative polyadenylation. Nat Rev Mol Cell Biol.

    3.Kwiatkowski, T.J., Jr., Bosco, D.A., Leclerc, A.L., Tamrazian, E., Vanderburg, C.R., Russ, C., Davis, A., Gilchrist, J., Kasarskis, E.J., Munsat, T. et al. (2009) Mutations in the FUS/TLS gene on chromosome 16 cause familial amyotrophic lateral sclerosis. Science, 323, 1205-1208.

    原文鏈接:https://doi.org/10.1093/nar/gkae184


    一本久久 丁香综合网,亚洲国产精品无码久久一线本,国产a国产a无码免费大全