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    腸菌接力來(lái)幫忙!浙大抗癌新方案登《細胞》!

    發(fā)布時(shí)間:2024-03-15來(lái)源:浙大融媒體作者:柯溢能 李俊元 孫泳 朱原之77

    在腫瘤治療領(lǐng)域中,一種名為“免疫治療”的新療法逐漸進(jìn)入公眾視野。其中抗PD-1單抗等免疫檢查點(diǎn)抑制劑通過(guò)重啟人體免疫反應、減少免疫逃逸來(lái)控制腫瘤進(jìn)展,極大改善了晚期患者的預后和長(cháng)期生存率,讓無(wú)數腫瘤患者看到了新的希望。

    然而,實(shí)際應用中不同腫瘤類(lèi)型對免疫治療的反應性大不相同,患者之間的療效差異很大。除了腫瘤本身的突變因素外,腸道中的微生物群似乎也對腫瘤免疫治療的療效發(fā)揮著(zhù)舉足輕重的作用。

    北京時(shí)間2024314日,浙江大學(xué)醫學(xué)院附屬第二醫院王良靜教授團隊聯(lián)合浙江大學(xué)醫學(xué)院附屬邵逸夫醫院陳淑潔主任醫師團隊在國際頂級期刊《細胞》上發(fā)文。他們發(fā)現一種腸道菌群產(chǎn)生的小分子代謝物吲哚丙酸,可以持續調動(dòng)T細胞殺傷腫瘤,增強抗PD-1單抗在結直腸癌、乳腺癌色素瘤等實(shí)體腫瘤中的療效,有望為腫瘤的精準治療提供新策略。

    Cell文章概念圖。免疫治療過(guò)程中,T細胞(弓箭)對腫瘤(猛獸)發(fā)起進(jìn)攻。普通T細胞(左側木質(zhì)箭)出現免疫耗竭;經(jīng)吲哚丙酸(右側金質(zhì)弓)激活的T細胞(右側金質(zhì)箭)則可持續殺傷腫瘤。靈感來(lái)自北宋蘇軾詞作《江城子·密州出獵》。


    糞便“成員”竟然影響療效

    在結直腸癌患者中,只有少數病人能從抗PD-1單抗等免疫治療中長(cháng)期獲益,且療效差異很大,難以達到臨床預期。針對這個(gè)臨床實(shí)踐中的痛點(diǎn)和國際前沿的難點(diǎn),醫生和科學(xué)家們都積極探索增敏免疫治療的新策略。

    浙大團隊經(jīng)過(guò)長(cháng)達5年的研究發(fā)現,人體糞便中的主要成員——腸道共生菌可以影響免疫治療療效。他們抽絲剝繭尋找其中的奧秘,通過(guò)對糞便菌群的測序、篩選,“千里挑一”地分離了一株潛在的益生菌約氏乳酸桿菌,創(chuàng )新地發(fā)現給小鼠定植這種細菌就可以起到增敏免疫治療的作用,并鑒定出了起效的關(guān)鍵代謝物-吲哚丙酸。

    浙大王良靜/陳淑潔課題組部分研究人員合影

     

    免疫細胞被“打了雞血”

    為了進(jìn)一步明確吲哚丙酸如何起到增強免疫治療的作用,團隊進(jìn)行了單細胞測序和生信分析。結果顯示,一種高表達TCF-1的“干細胞樣”CD8+T細胞亞群在補充吲哚丙酸組小鼠的腫瘤微環(huán)境中顯著(zhù)增加,這引起了團隊的注意。

    團隊通過(guò)體內外實(shí)驗發(fā)現,給予小鼠補充吲哚丙酸能夠使“干細胞樣”CD8+T細胞如“打雞血”般,在響應免疫治療后自我更新、增殖、分化為效應細胞,從而持續殺傷腫瘤。實(shí)驗數據表明,與單獨使用抗PD-1單抗相比,補充吲哚丙酸可以顯著(zhù)減緩小鼠腫瘤生長(cháng),增敏免疫治療療效。

     

    細菌通過(guò)“馬拉松接力”產(chǎn)生代謝物

    那么約氏乳酸桿菌如何產(chǎn)生吲哚丙酸這種代謝物呢?

    令人意外的是,團隊在細菌培養上清液中并沒(méi)有檢測到吲哚丙酸,反而檢測到了大量的、用于合成它的前體物質(zhì)吲哚乳酸。

    為了明確答案,團隊通過(guò)天生腸道內不含任何菌群的無(wú)菌鼠開(kāi)展研究,發(fā)現約氏乳酸桿菌確實(shí)只能將色氨酸代謝為吲哚乳酸,需要另一種梭菌屬成員生孢梭菌的幫助才能進(jìn)一步將吲哚乳酸代謝為吲哚丙酸。

    約氏乳酸桿菌和生孢梭菌“馬拉松接力”產(chǎn)生吲哚丙酸

     

    這兩種細菌就如馬拉松接力一般同心協(xié)力,不禁讓團隊成員感嘆,細菌之間也像人類(lèi)社會(huì )一樣存在著(zhù)復雜又精細的合作與共贏(yíng)。這樣一種細菌間的合作模式,是本研究的一大亮點(diǎn)。

    “這也提示我們,為什么有的患者免疫治療效果欠佳,可能是因為腸道菌群存在個(gè)體差異,兩種相關(guān)腸道菌株的豐度不盡相同?!蓖趿检o說(shuō),團隊的研究目標是能夠個(gè)性化、精準化地給予患者腸道微生態(tài)治療。

     

    臨床轉化正在快馬加鞭

    這種策略對哪些腫瘤有效呢?

    浙大團隊進(jìn)一步將這一發(fā)現在乳腺癌、黑色素瘤等小鼠腫瘤模型以及結直腸癌患者來(lái)源的類(lèi)器官上進(jìn)行了驗證,發(fā)現這種小分子代謝物均起到了調動(dòng)殺傷T細胞來(lái)增強免疫治療的作用,顯示出了臨床轉化中的巨大潛力。

    對于未來(lái)何時(shí)能夠真正將實(shí)驗室技術(shù)運用到患者,王良靜提到,目前腸道菌群研究多基于實(shí)驗動(dòng)物或環(huán)境來(lái)源的模式菌株,人源性菌株主要分離自國外人群,缺少功能機制明確的國人來(lái)源的共生菌資源。團隊正在著(zhù)力填補這一缺口,在既往研究的基礎上篩選了一系列具有抗癌潛力的核心菌株,正加緊進(jìn)行臨床轉化。

    《細胞》雜志的評審專(zhuān)家認為:“該工作所闡釋的基本概念非常新穎,研究結果令人興奮且非常重要,主要觀(guān)點(diǎn)對腫瘤學(xué)和免疫學(xué)很有意義?!币苍S在不久的將來(lái),通過(guò)調節腸道菌群實(shí)現抗癌將會(huì )成為現實(shí)。

    菌源性代謝物調控免疫干性增敏免疫治療的研究設計示意圖

    王良靜和陳淑潔為本文共同通訊作者。浙江大學(xué)研究生賈丁佳成、王其溫、戚亞?wèn)|、姜堯、何嘉敏為本文共同第一作者。本研究還受到浙大姒健敏教授、王迪教授、朱永群教授、汪洌教授、岑棟醫師等的支持與幫助。浙大二院為第一單位和最后通訊單位。

    本研究受到國家自然科學(xué)基金面上項目、浙江省自然科學(xué)基金重點(diǎn)項目、國家重點(diǎn)研發(fā)計劃子課題的資助。

     

    文字記者:柯溢能、李俊元、孫泳

    攝影記者:朱原之/科研圖片由團隊提供

    視頻制作:劉宇翔、李俊元


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